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Universidade de Lisboa

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785 Projects, page 1 of 157
  • Funder: FCT Project Code: 2020.00202.CEECIND/CP1586/CT0001
    Funder Contribution: 19,341.9 EUR
    Partners: Universidade de Lisboa
  • Funder: FCT Project Code: 2020.01776.CEECIND/CP1586/CT0029
    Funder Contribution: 19,341.9 EUR
    Partners: Universidade de Lisboa
  • Funder: FCT Project Code: CONT_DOUT/55/UL/209/5984/ 44/2006
    Funder Contribution: 54,259.1 EUR
    Partners: Universidade de Lisboa
  • Funder: FCT Project Code: CEECINST/00102/2018/CP1567/CT0014
    Funder Contribution: 59,176.5 EUR
    Partners: Universidade de Lisboa
  • Open Access mandate for Publications
    Funder: FCT Project Code: PTDC/BIA-BID/31071/2017
    Funder Contribution: 239,949 EUR
    Partners: Universidade de Lisboa

    How organisms attain their size and shape is a long standing and fascinating question for biologists and the details of the underlying mechanisms are still to be fully determined. Lessons about the signals that control these processes can be obtained from simple laboratory animal models such as the fly. During their life cycle, flies undergo dramatic changes in body shape. At the end of the larval period the long and thin larva shortens and transforms its flexible and transparent cuticle into the hard and dark puparium. This remodelling is achieved by a series of muscular contractions and accompanied by cuticular hardening and tanning. Though it is clear that these processes are a response to the steroid hormone ecdysone, the precise molecular and cellular downstream players have not been identified. Serendipitously, we observed that animals lacking the relaxin-receptor Lgr3 fail to contract efficiently at the larva to prepupa transition and hence produce a thin and elongated puparium. We have also observed that this process requires the action of the peptidic hormone Dilp8. This is not the first biological process in which these two molecules are known to be involved. We have previously shown that Lgr3 acts in specific neurons to coordinate growth of tissues during development. When growth alterations occur during larval development, the transformation of the larva into a pupa is delayed allowing extra time for tissue repair. This delay requires the release of Dilp8, a peptidic hormone related to insulin, from the abnormally-growing organs and the reception of this signal in a subset of neurons that express the receptor Lgr3. Since dilp8 and Lgr3 mutants show the same elongated puparium defect, we hypothesize that the Dilp8-Lgr3 pathway mediates the ecdysone-dependent switch in the body neuromotor program that triggers the strong muscular contractions that occur during pupariation. Dilp8 is produced in the larval carcass, most probably in epidermal cells, and Lgr3 is required in neurons, yet in distinct neuronal population from that involved in growth coordination in response to damage. In this project we propose to precisely identify the source and signals that regulate Dilp8 expression at the larva to prepupa transition, the neurons that require the relaxin receptor Lgr3 for larval contraction and the cellular processes triggered by its activation, as well as how this pathway integrates in the broad set of ecdysone behavioural responses. This system will also serve as a model for understanding neuro-hormonal circuits that control complex behaviors. Considering that Dilp8 and Lgr3 have their counterparts in vertebrates, the elucidation of basic relevant aspects of this conserved signalling pathway in flies will provide useful information to understand their role in humans. O modo como os organismos atingem o seu tamanho e forma é uma questão fascinante e de longa data, cujos mecanismos subjacentes ainda não foram completamente esclarecidos. Podemos aprender mais sobre os sinais que controlam estes processos utilizando modelos animais laboratoriais simples, como a mosca da fruta. No decorrer do seu ciclo de vida, as moscas sofrem alterações drásticas na sua forma corporal. No final do período larvar, a larva transforma a sua cutícula flexível e transparente no puparium que é escuro e rígido. Esta remodelação é conseguida graças a uma série de contrações musculares acompanhadas de um endurecimento e escurecimento cuticular. Apesar de sabermos que estes processos ocorrem em resposta à ecdisona, uma hormona esteroide, os componentes moleculares e celulares específicos responsáveis por esta resposta permanecem desconhecidos. Nós observamos que animais que carecem Lgr3, um recetor tipo-relaxina, são incapazes de contrair corretamente no momento da transição de larva para pupa, levando à produção de um puparium mais longo e estreito. Este processo requer também a intervenção de Dilp8, uma hormona peptídica relacionada com a insulina. Anteriormente, nós mostramos que o Lgr3 atua em neurónios específicos de modo a coordenar o crescimento de tecidos durante o desenvolvimento. Quando existem perturbações no crescimento durante o desenvolvimento larvar, a pupariação sofre um atraso que depende da ação de Lgr3, possibilitando que os tecidos tenham tempo adicional para reparar-se. Este atraso depende da libertação de Dilp8 a partir dos órgãos afetados e da transmissão deste sinal para uma população restrita de neurónios que expressam o recetor Lgr3. Dados preliminares indicam que mutantes nulos para Dilp8 apresentam a mesma alteração fenotípica na formação do puparium que os mutantes de Lgr3. Assim, levantámos a hipótese de que a via de sinalização Dilp8-Lgr3, sob o efeito de ecdisona, regula o programa neuro-motor da larva durante a pupariação. Neste projeto, nós propomos identificar a origem e os sinais específicos que regulam a expressão de Dilp8 durante a transição de larva para pupa, os neurónios onde o recetor Lgr3 é necessário e os processos celulares ativados por Dilp8/Lgr3. Finalmente, pretendemos determinar como esta via de sinalização se encontra integrada no amplo conjunto de respostas comportamentais reguladas por ecdisona. Este sistema servirá como modelo para compreendermos os circuitos neuro-hormonais que controlam comportamentos complexos assim como elucidar aspetos relevantes sobre a conservada via de sinalização da relaxina que é implicada em várias doenças humanas como cancro, doenças cardiovasculares entre outras.